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  发表:admin(管理员) 日期:2017-11-20 点击率:995
去铁酮原料、片及口服液(化药3+4+4类)

药品名称:去铁酮片/去铁酮口服溶液

英文名称:Deferiprone  Tablets/ Deferiprone Oral Solution

商品名:Ferriprox 奥贝安可

化学名称:3-羟基-1,2-二甲基-4-(1H)-吡啶酮

注册分类:化药3+6+6

适应症:用于治疗耐受或不愿意接受现有螯合剂治疗的铁负荷过多的地中海贫血患者。

剂型及规格:片剂,500mg/片;口服溶液剂,1ml:100mg。

产品特点:去铁酮片(奥贝安可)其活性成分为去铁酮(3-羟基-1,2-二甲基-4-(1H)-吡啶酮),是一个与铁以3:1摩尔比键合的二齿配位体。通过铁螯合剂与铁离子特异性的结合,形成大分子铁胺复合物,从尿、粪便中排出,防止体内铁负荷过重和铁沉着于各器官,并减轻铁负荷过重引起的脂质过氧化物反应和自由基生成,减轻贫血。临床试验证实去铁酮可有效促进铁排除,阻止输血依赖的地中海贫血患者血清铁符合的蓄积。在2个Ⅲ期临床试验和1和地中海贫血关怀项目共247名患者的研究中,血清铁蛋白浓度被作为主要的疗效评估标准。一个与去铁胺相对照的历时2年的去铁酮治疗研究,2个治疗组的平均血清铁蛋白浓度无显著性差异。其他研究为支持性、开放性、非对照研究。在研究中,患者的血清铁蛋白浓度保持在了治疗前的水平。

市场前景:机体铁过载常见于某些遗传性疾病的患者,如地中海贫血。人体铁含量过高可对各脏器功能产生严重影响,并可催化发生氧化还原反应释放羟自由基,破坏多种生物大分子,因此临床对地中海贫血的治疗都需辅以除铁治疗。铁螯合剂可与体内铁离子有效结合并促进铁排泄,降低体内铁含量及其在各器官的病理性沉积。

β-地中海贫血是一种常见的遗传性疾病,在我国的发病率为 0. 67%,以广东、广西、云南、贵州、四川等省为高。它是由于β-珠蛋白基因突变导致 β-珠蛋白肽链的合成受到抑制而引起的溶血性贫血。定期输血使血红蛋白维持在较高的水平是目前治疗地中海贫血的常用方法。长期反复的输血可以纠正地中海贫血患者的贫血状态,降低病死率。但是由此继发的铁超载引起心脏、肝脏、内分泌器官等脏器的功能障碍,也是 5 岁以上地中海贫血患儿的常见死亡原因。

铁超载对机体的影响,长期的反复慢性溶血性贫血、骨髓的无效造血、胃肠道对铁的吸收增加、铁的利用障碍、定期的输血等导致体内铁负荷增加。过量的铁主要沉积在肝脏、心脏、内分泌器官等。铁超载使非转铁蛋白结合的小分子量铁在细胞内堆积,它是自由基生成的促成剂,自由基的大量生成可以造成细胞器膜磷脂过氧化损伤,特别是对线粒体和微粒体膜的损伤,使核酸、蛋白变性,降低细胞色素 C 氧化酶的活性,干扰电子转移,减少能量的生成,破坏细胞内外的 Ca2 +的稳定性,减少抗氧化物质的产生等多种因素最终使细胞死亡而继发纤维化。

目前临床上针对铁负荷过重,主张使用铁螯合剂加速铁在体内的排出,减轻体内的铁的负荷。它作用机制是: 通过铁螯合剂与铁离子特异性的结合,形成大分子铁胺复合物,从尿、粪便中排出,防止体内铁负荷过重和铁沉着于各器官,并减轻铁负荷过重引起的脂质过氧化物反应和自由基生成,减轻贫血。

去铁酮是目前用于临床的口服去铁剂,半衰期为 2 ~3 h,主要从尿液中排除,尿铁的排泄量同去铁酮的剂量呈正相关。去铁酮能减少患者的血清铁蛋白浓度和明显减少心脏内铁含量。相对于去铁胺,去铁酮具有以下优点: ①口服制剂,患者服用依从性较好; ②脂溶性,能透过细胞膜螯合细胞内游离的铁,清除细胞内沉积的铁; ③清除心脏内沉积铁的效果更好。去铁酮的推荐剂量为 75 mg/( kg·d) ,分 3 次口服。去铁酮最常见的副作用为胃肠道不适、关节痛、关节积液、呕吐、缺锌等,最严重的是粒细胞减少症、粒细胞缺乏症。目前认为去铁酮是一个有效的口服去铁剂,联合治疗时能有效降低心脏、肝脏的含铁量,但易引起儿童的粒细胞减少症、粒细胞缺乏症、血小板减少。因此在使用去铁酮时应注意以下几点: ①每周检查血常规,发生严重感染的时候更需要频繁监测血常规; ②在开始用药的半年每月检查一次肝功,后可每半年一次; ③每一个月或者至少两个月检测一次铁蛋白以了解长期服用去铁酮的有效性。

由于 DFO 治疗费用高昂,患者依从性差,且长期高剂量使用会带来严重不良反应,促使人们寻找一种具有口服活性的铁螯合剂。奥贝安可(去铁酮片)是从加拿大ApoPharm公司进口的,国内上市的唯一一个治疗地中海性贫血铁过载的口服药物。临床试验证实去铁酮可有效促进铁排除,阻止输血依赖的地中海贫血患者血清铁的蓄积。患者的血清铁蛋白浓度能保持在治疗前的水平。

地中海性贫血是我国南方各省最常见、危害最大的遗传病,人群发生率高达10%以上,以广东、广西为主。此病目前国内外尚无有效的治疗方法,仅能依靠输血维持生命。由于极易发生各种并发症,多于青少年期死亡,给家庭和社会带来沉重的负担。

去铁酮片因其方便的给药途径和显著的心脏保护作用,使地中海贫血患者生存率有了极大的提高,在临床上具有不可替代性。

防治地中海贫血是我国长江以南地区亟待解决的公众健康问题,就市场情况来看,每年在去铁胺治疗上的医疗支出都以大幅增长的方式激增,反映出地贫已经受到社会越来越多的关注。但长期以来铁螯合剂一直被认为是临床用药中的罕用药物,国内的研究工作更是鲜人问津。欧美等西方国家经过50 多年的研究,也仅发现 3 种临床有效的药物,且都伴有一些严重不良反应,需定期进行肝、肾等功能检查才能确保安全,铁螯合剂在开发上的艰巨可见一斑。此外,临床应用证明,去铁酮相较之去铁胺,具有以下优点:

1、口服螯合剂,依从性好;

2、具有脂溶性,可透过细胞膜螯合细胞内的游离铁,清除细胞内沉积的铁离子;

3、去除心脏铁沉积效果更好。

综上所述,地中海贫血需要长期的输血治疗以提高患者的生存率,但是长期反复输血的铁超载引起心脏、肝脏、内分泌的损害也是影响患者生存率的重要因素。尤其是对内分泌器官的损害,影响患者的生存质量。去铁酮易于合成,价格低廉,毒副作用小,在用药期间能显著改善地中海贫血患者不适症状,去铁治疗减轻患者体内的铁负荷,去铁胺价格昂贵、非胃肠道给药及患者依从性差,口服铁螯合剂方便、有效,在降低患者的体内铁水平方面表现出广阔的前景。

国内上市及申报情况:目前国内仅原研商加拿大奥贝泰克制药有限公司在售,国内药企未有获得生产批件。

进度 :完成合成工艺小试放大,正在进行稳定性研究。






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